Cell：庄小威团队首次实现在哺乳动物完整组织中进行成像+测序的多模态遗传筛查

多细胞生物的生命活动需要成千上万的基因在空间上有序的各种细胞类型中协调运作。要理解组织功能的基础，就需要剖析体内各种细胞和组织表型的遗传控制机制。然而，一直是个重大挑战，传统方法要么只能测量基因表达情况（单细胞策略），要么只能观察细胞形态（显微成像），始终无法同时捕捉多个维度的信息。

2025 年 6 月 12 日，哈佛大学庄小威教授团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Perturb-Multimodal: A platform for pooled genetic screens with imaging and sequencing in intact mammalian tissue 的研究论文。

该研究开发了一种名为 Perturb-Multi 的新技术，将成像技术与测序技术结合，首次实现在哺乳动物整个组织中对数百个基因并行扰动，同步完成基因表达谱、亚细胞形态和空间位置的三维解析。

通过成像技术，能够识别单个细胞中的扰动情况，同时测量其基因表达谱和亚细胞形态。利用单细胞测序技术，测量了对相同干扰的完整转录组反应。

研究团队应用 Perturb-Multi 技术来研究小鼠肝脏中的数百种基因扰动，进而揭示了肝细胞分区动态控制、未折叠蛋白反应和脂肪变性的遗传调控因子和机制。Perturb-Multi 加速了复杂细胞和组织生理学遗传基础的发现，并为新兴的细胞功能机器学习模型提供了关键的训练数据。

该研究的核心发现：

• Perturb-Multi 将成像与单细胞 RNA 测序相结合，用于组织中的 CRISPR 筛选；
• RCA-MERFISH 实现了原位基因型和多重 RNA-蛋白质表型的捕获；
• 固定细胞 Perturb-seq 实现了具有完整转录组的体内 CRISPR 筛选；
• 多模态读数为基因对各种肝脏功能的调控提供了见解。